Goed en veilig vaccin tegen COVID-19 ? **John Jacobs
|
|
Vaccins zijn effectief in het voorkomen van infectieziekten. Het ontwikkelen van vaccins is een langdurig en complex proces dat goed beschreven is met vele stappen (Welcome). Het duurt normaal 10 tot 15 jaar om een goed en veilig vaccin te ontwikkelen (filmpje CBG). Voor de huidige vaccin ontwikkelingen zijn nog wat uitdagingen die eerder niet gehaald zijn (Herzberger).
Driekwart jaar na de detectie van het SARS-2 virus gebruiken Rusland (Lugonov = reactie) en China (Xia) worden al COVID-19 vaccins gebruikt, maar die zijn volgens het Westen onvoldoende in mensen getest op effectiviteit en veiligheid. Momenteel worden 38 vaccins en 158 behandelingen getest. De meeste in dierproeven, 47 zijn al in vroege klinische studies en 9 in grote klinische studies voor effectiviteit (Kommenda). Hebben we dan bijna een veilig en werkend vaccin? Ik denk het niet (Figuur 1).
Driekwart jaar na de detectie van het SARS-2 virus gebruiken Rusland (Lugonov = reactie) en China (Xia) worden al COVID-19 vaccins gebruikt, maar die zijn volgens het Westen onvoldoende in mensen getest op effectiviteit en veiligheid. Momenteel worden 38 vaccins en 158 behandelingen getest. De meeste in dierproeven, 47 zijn al in vroege klinische studies en 9 in grote klinische studies voor effectiviteit (Kommenda). Hebben we dan bijna een veilig en werkend vaccin? Ik denk het niet (Figuur 1).
Figuur 1. Mijn scepsis over een coronavaccin (Volkskrant)
Twijfel
De WHO heeft de grootschalige lancering van vaccins al bij voorbaat uitgesteld tot medio 2021, vanwege gebrek aan vertrouwen in de veiligheid. Ook andere medici maken zich zorgen over de veiligheid van COVID-19 vaccins. Echter onze minister van Volksgezondheid koopt vaccins in omdat hij wel veel vertrouwen heeft (Figuur 1). Dankzij de Brexit, kan en wil het Verenigd Koninkrijk elk vaccin toelaten. Voor de EU houdt de EMA vast aan de strengste eisen. Waarom zijn er zulke grote verschillen in aanpak? Waarom zijn sommige zo voorzichtig in tijden van een pandemie?
Figuur 2. Tweet van de minister van VWS over COVID-19 vaccin.
Sterke immuunreactie
Coronavirussen wekken sterke immuunreacties op, met veel antistoffen tegen het Spike eiwit. Vaak zijn dit ook neutraliserende antistoffen die virusinfectie in hun normale doelcellen voorkomen, maar in afweercellen infectie veroorzaken (Jacobs). Voor leken klinkt een sterke afweerreactie als ideaal, maar bij immunologen roept dit argwaan op.
Waarom zou een virus een sterke afweerreactie uitlokken als het daardoor snel wordt opgeruimd? Dat opruimen van SARS-2 door de afweerreactie gebeurt dan ook niet goed. De patiënten worden serieus ziek van hun afweerreactie, maar het virus wordt niet goed opgeruimd. De sterftegevallen door COVID-19 zijn gerelateerd aan hun sterke reactie tegen het virus - denk aan de shock bij een allergie - maar de immunologische details zijn nog niet bekend. Dat maakt het lastig om aan de tekentafel een goed vaccin te ontwikkelen.
Waarom zou een virus een sterke afweerreactie uitlokken als het daardoor snel wordt opgeruimd? Dat opruimen van SARS-2 door de afweerreactie gebeurt dan ook niet goed. De patiënten worden serieus ziek van hun afweerreactie, maar het virus wordt niet goed opgeruimd. De sterftegevallen door COVID-19 zijn gerelateerd aan hun sterke reactie tegen het virus - denk aan de shock bij een allergie - maar de immunologische details zijn nog niet bekend. Dat maakt het lastig om aan de tekentafel een goed vaccin te ontwikkelen.
Dierproeven
Dierproeven voorspellen vaak de gezondheidseffecten in mensen redelijk goed, maar in de immunologie zijn er grote verschillen tussen diersoorten. Dit viel mij op in mijn promotieonderzoek naar dierproefvrije alternatieven zocht om contactallergenen te screenen. Testen in cavia’s en muizen waren minder goed, dan een stukje huidafval in kweek. Enkele jaren later werden immunologen massaal geschokt door een uit de hand gelopen studie met TGN1412. Het antilichaam bond even sterk aan hetzelfde eiwit bij Java- en resusapen, waardoor de onderzoekers dachten dat dit ook veilig was voor mensen. Echter het afweersysteem in mensen reageerde veel sterker met een dodelijke immunologische shock (sepsis) als gevolg.
Ernstig COVID-19 is dodelijk in mensen door de immunologische shock. Die shock is niet beschreven in dieren. Het probleem van COVID-19 is dat het afweersysteem verkeerd en te sterk reageert, net zoals bij SARS-1, MERS en ook bij allergenen. Ter info, voor beide virussen en allergenen, hebben we nog steeds geen vaccins. Datzelfde geldt voor een immunologische ziekte als HIV (AIDS). Resusapen kunnen wel geïnfecteerd worden met SARS-2 maar worden niet ziek (Deng). De vraag is dan of dit een goed model is voor ziekte in de mens?. Het mRNA-1273 SARS-2 vaccin is in deze apen getest en dat beschermt apen tegen virusreplicatie (Corbet). Het is echter onduidelijk hoe het vaccin werkt als mensen na vaccinatie geïnfecteerd worden.
Ernstig COVID-19 is dodelijk in mensen door de immunologische shock. Die shock is niet beschreven in dieren. Het probleem van COVID-19 is dat het afweersysteem verkeerd en te sterk reageert, net zoals bij SARS-1, MERS en ook bij allergenen. Ter info, voor beide virussen en allergenen, hebben we nog steeds geen vaccins. Datzelfde geldt voor een immunologische ziekte als HIV (AIDS). Resusapen kunnen wel geïnfecteerd worden met SARS-2 maar worden niet ziek (Deng). De vraag is dan of dit een goed model is voor ziekte in de mens?. Het mRNA-1273 SARS-2 vaccin is in deze apen getest en dat beschermt apen tegen virusreplicatie (Corbet). Het is echter onduidelijk hoe het vaccin werkt als mensen na vaccinatie geïnfecteerd worden.
Katten & kippen
Ernstige corona-infecties zijn beschreven bij kippen en bij katten. Infectieus bronchitisvirus (IBV) veroorzaakt vergelijkbare symptomen in kippen als SARS-1 en SARS-2 in de mens: zowel de luchtweginfectie als de systemische shock. Vaccins werken wel, maar elk jaar ontstaat een nieuw serotype. Dit betekent dat het vorige vaccin niet meer werkt en er weer een vaccin tegen de nieuwe stam gemaakt moet worden. Dit proces kennen we bij de jaarlijkse griepprik, waarbij het altijd de vraag is hoe effectief het nieuwe vaccin is.
De situatie voor infectueuze peritonitis bij katten (FIPV) is ernstiger. Verschillende vaccins gaven goede afweer reacties. Echter: na blootstelling aan het virus werd de ziekte niet milder, zoals verwacht, maar verergerde juist, Dat gold zowel voor eerdere vaccins en een DNA vaccin. Beide gaven een goede antistofresponse.
De situatie voor infectueuze peritonitis bij katten (FIPV) is ernstiger. Verschillende vaccins gaven goede afweer reacties. Echter: na blootstelling aan het virus werd de ziekte niet milder, zoals verwacht, maar verergerde juist, Dat gold zowel voor eerdere vaccins en een DNA vaccin. Beide gaven een goede antistofresponse.
Testen in mensen
Hoe is de voortgang van de COVID-19 vaccins bij mensen? Vaccintesten in jonge gezonde mensen laten zien dat deze antistoffen (en soms T-cel response) geven. De vaccinatie zelf geeft weinig bijwerkingen. Dat gold ook voor het kattenvaccin. De gevaccineerde mensen zijn echter nog niet, zoals de katten, blootgesteld aan het gewone virus. Terwijl vaccins normaal gesproken beschermen, is dat bij een immuun pathologie niet vanzelfsprekend – in theorie kan een vaccin ook de ziekte verergeren doordat de (verkeerde) afweerreactie sterker wordt. Mogelijk ligt dat aan de afweerreactie veroorzaakt door het type vaccin (Jacobs). Mogelijk werken vaccins goed in jonge gezonde mensen met een goede afweer tegen SARS-2. Betekent dit dan ook dat ze goed werken in die mensen die de vaccins nodig hebben? De ouderen met verzwakte (cellulaire) afweer? Of krijgt juist deze kwetsbare groep de verkeerde immuunrespons?
Beperkte verwachtingen van vaccins **
De FDA, de Amerikaanse organisatie die medicijnen toelaat op de markt, heeft beperkte verwachtingen van COVID-19 vaccins. Twee soorten vaccins kunnen worden geregistreerd, vaccins die COVID-19 voorkomen en vaccins die levensbedreigend COVID-19 kunnen voorkomen. Een vaccin kan worden geregistreerd als het in 50% van de gevaccineerde een van beide ziektes kan voorkomen. Dat is vergelijkbaar met de efficiëntie van een griepvaccin. Ter vergelijking, de vaccins die kinderen krijgen beschermen 85 tot 95%.
Het SARS-2 virus lokt een sterke afweerreactie uit en probeert niet, zoals de meeste virussen afweerreacties te ontwijken. Een vaccin dat 50% van de normale COVID-19 voorkomt zal mogelijk mensen beschermen die van nature een goede afweer opbouwen tegen het virus; hiervan zou de helft minder ziek kunnen worden. COVID-19 slaat toe bij mensen waar het afweersysteem niet goed aangestuurd wordt. Bij mensen waar het afweersysteem sturing nodig heeft, is de kans reëel dat vaccinatie leidt tot verergering van de immuun-pathologie door de sterkere afweerreactie. Immers anti-COVID-19 behandelingen bestaan uit het onderdrukken van afweerreacties. Indien een vaccin alleen de afweerreactie versterkt, dan is het niet ondenkbaar dat een geregistreerd COVID-19 vaccin later van de markt wordt gehaald vanwege schade bij kwetsbare personen.
Het SARS-2 virus lokt een sterke afweerreactie uit en probeert niet, zoals de meeste virussen afweerreacties te ontwijken. Een vaccin dat 50% van de normale COVID-19 voorkomt zal mogelijk mensen beschermen die van nature een goede afweer opbouwen tegen het virus; hiervan zou de helft minder ziek kunnen worden. COVID-19 slaat toe bij mensen waar het afweersysteem niet goed aangestuurd wordt. Bij mensen waar het afweersysteem sturing nodig heeft, is de kans reëel dat vaccinatie leidt tot verergering van de immuun-pathologie door de sterkere afweerreactie. Immers anti-COVID-19 behandelingen bestaan uit het onderdrukken van afweerreacties. Indien een vaccin alleen de afweerreactie versterkt, dan is het niet ondenkbaar dat een geregistreerd COVID-19 vaccin later van de markt wordt gehaald vanwege schade bij kwetsbare personen.
Klinisch relevante efficiënties van vaccine wordt nog niet onderzocht ***
In de vaccinstudies blijkt dat de farmaceuten (nog) geen vertrouwen hebben dat hun vaccin sterfte of ernstige ziekte gaat voorkomen. Het BMJ publiceerde dat dit in geen enkele fase III studie onderzoekt of vaccins sterfte, IC en ziekenhuisopnames voorkomen. Mocht een vaccin "effectief" blijken dan zou een dergelijk klinisch onderzoek kunnen worden opgestart, maar dan zijn we weer een halfjaar of meer verder.
Figuur 3. Tabel uit BMJ
EMA
Ik ben blij met de voorzichtige strategie van de EMA, die medicijnen en vaccins toetst voordat ze worden toegelaten in de EU. Een vaccin dat niet goed getest is kan gevaarlijk zijn, zoals bij een coronavaccin is aangetoond.
Het is niet ondenkbaar dat sommige nieuwe anti-COVID-19 vaccins gevaarlijk blijken te zijn. Omdat vaccins aan gezonde mensen worden gegeven, ligt de norm voor veiligheid hier hoger dan bij andere geneesmiddelen. Ik hoop dat de EMA de rug recht houdt tegen de krachten die een kort-door-de-bocht goedkeuring voor een COVID-19 vaccin willen op de Russische, Chinese of Britse manier.
Het is niet ondenkbaar dat sommige nieuwe anti-COVID-19 vaccins gevaarlijk blijken te zijn. Omdat vaccins aan gezonde mensen worden gegeven, ligt de norm voor veiligheid hier hoger dan bij andere geneesmiddelen. Ik hoop dat de EMA de rug recht houdt tegen de krachten die een kort-door-de-bocht goedkeuring voor een COVID-19 vaccin willen op de Russische, Chinese of Britse manier.
John Jacobs
12-09-2020. ** Update 28-09-2020 *** 25-10-2020
12-09-2020. ** Update 28-09-2020 *** 25-10-2020
