Verergeren neutraliserende antistoffen COVID-19 ?
John Jacobs, 14 mei 2020
Vertaling en bewerking van mijn wetenschappelijke artikel, ingediend op 3 mei 2020 bij Medical Hypotheses. Ingediende wetenschappelijke artikelen mogen niet in Engels elders worden gepubliceerd, vandaar dat ik hier een Nederlandse vertaling neerzet om de hypothese verder bekend te maken.
Geaccepteerd op 25 mei 2020. Preproof online op 30 mei 2020.
Manuscript available for 50 days https://authors.elsevier.com/a/1bBE515pGc1G7c
Geaccepteerd op 25 mei 2020. Preproof online op 30 mei 2020.
Manuscript available for 50 days https://authors.elsevier.com/a/1bBE515pGc1G7c
Samenvatting
SARS-CoV-2 is a nieuw bèta-coronavirus dat binnen 6 maanden na de eerste besmette mens, 300.000 slachtoffers heft gemaakt. SARS-CoV-2 veroorzaakt COVID-19, een vorm van severe acute respiratory syndrome (SARS -ernstige acuut ademhalingssyndroom). COVID-19 kent twee fasen: de eerste lijkt op de griep met longontsteking, maar na een dag of 7 – 8 verergerd de ziekte plotseling naar een vorm van sepsis. Virologie of immunologie alleen bieden geen goede verklaring voor deze virus-immuun pathologie – ziekteverschijnselen door combinatie van virus en afweer tegen het virus.
Dit artikel lanceert de hypothese dat de patiënt antistoffen maakt tegen het virale spike eiwit en dat die antistoffen de volgorde van de virus-immuun pathologie verklaren. Vervolgens activeren virus-antilichaam complexen het afweersysteem door het gehele lichaam tot de kenmerkende immuun pathologie van ernstige COVID-19.
Op het eerste gezicht druist deze hypothese tegen het gevoel in van de immunoloog, die anti-spike antistoffen ziet als virus-neutraliserende antistoffen. Hoewel deze anti-spike antistoffen infectie van epitheelcellen (binnen kant luchtwegen en darmen) kunnen voorkomen, kunnen je infectie van bepaalde witte bloedcellen mogelijk maken. Namelijk de myeloïde witte bloedcellen die een receptor hebben voor antistoffen en daarmee het virus kunnen opeten, waarmee ze zichzelf infecteren. Als deze witte bloedcellen vervolgens terugkomen in de (bloed)circulatie verspreiden door het hele lichaam, waar eerder de infectie lokaal en regionaal was in de luchtwegen. Het virus dat door het hele lichaam is verspreid geeft samen met antistoffen overal immuuncomplexen die leiden tot ontstekingen.
Deze hypothese past bij de volgorde van virus, immuun en ziekteverschijnselen in COVID-19. De verlate verergering van de ziekte komt omdat het afweersysteem nog naïef is voor het virale spike eiwit, waar geen kruis-reagerende antistoffen tegen zijn. In het uitwerken van de details van deze hypothese worden veel klinische verschijnselen van COVID-19 voorspeld, inclusief de hoge sterfte van ouderen en het vaak asymptomatische verloop in kinderen. Het voorspelt ook dat vaccins die virus-neutraliserende antistoffen opwekken tegen het spike eiwit, gevaarlijk kunnen zijn voor de patiënt – iets wat eerder is aangetoond met vaccins tegen anderen coronavirussen.
Deze hypothese heeft gevolgen voor de behandeling van patiënten, de evaluatie van individuele en groepsimmuniteit en de ontwikkeling van vaccins. In patiënten moet cellulaire immuniteit worden gestimuleerd. Neutraliserende antistoffen tonen geen immuniteit aan. Vaccins moeten gemaakt worden om cellulaire afweer op te wekken en/of antistoffen tegen andere virus eiwitten dan het spike eiwit, waar de meeste antistoffen tegen gericht zijn.
Dit artikel lanceert de hypothese dat de patiënt antistoffen maakt tegen het virale spike eiwit en dat die antistoffen de volgorde van de virus-immuun pathologie verklaren. Vervolgens activeren virus-antilichaam complexen het afweersysteem door het gehele lichaam tot de kenmerkende immuun pathologie van ernstige COVID-19.
Op het eerste gezicht druist deze hypothese tegen het gevoel in van de immunoloog, die anti-spike antistoffen ziet als virus-neutraliserende antistoffen. Hoewel deze anti-spike antistoffen infectie van epitheelcellen (binnen kant luchtwegen en darmen) kunnen voorkomen, kunnen je infectie van bepaalde witte bloedcellen mogelijk maken. Namelijk de myeloïde witte bloedcellen die een receptor hebben voor antistoffen en daarmee het virus kunnen opeten, waarmee ze zichzelf infecteren. Als deze witte bloedcellen vervolgens terugkomen in de (bloed)circulatie verspreiden door het hele lichaam, waar eerder de infectie lokaal en regionaal was in de luchtwegen. Het virus dat door het hele lichaam is verspreid geeft samen met antistoffen overal immuuncomplexen die leiden tot ontstekingen.
Deze hypothese past bij de volgorde van virus, immuun en ziekteverschijnselen in COVID-19. De verlate verergering van de ziekte komt omdat het afweersysteem nog naïef is voor het virale spike eiwit, waar geen kruis-reagerende antistoffen tegen zijn. In het uitwerken van de details van deze hypothese worden veel klinische verschijnselen van COVID-19 voorspeld, inclusief de hoge sterfte van ouderen en het vaak asymptomatische verloop in kinderen. Het voorspelt ook dat vaccins die virus-neutraliserende antistoffen opwekken tegen het spike eiwit, gevaarlijk kunnen zijn voor de patiënt – iets wat eerder is aangetoond met vaccins tegen anderen coronavirussen.
Deze hypothese heeft gevolgen voor de behandeling van patiënten, de evaluatie van individuele en groepsimmuniteit en de ontwikkeling van vaccins. In patiënten moet cellulaire immuniteit worden gestimuleerd. Neutraliserende antistoffen tonen geen immuniteit aan. Vaccins moeten gemaakt worden om cellulaire afweer op te wekken en/of antistoffen tegen andere virus eiwitten dan het spike eiwit, waar de meeste antistoffen tegen gericht zijn.
Inleiding
SARS-hCoV-2 (SARS-2) is een vleermuis bèta-coronavirus dat via een tussengastheer bij de mens kwam en nu een serieuze ziekteverwekker is voor de mens [1]. Drie lijnen van humane bèta-coronavirussen zijn beschreven. De A-bevat HCoV-OC43 en HCoV-HKU1, twee veroorzakers van normale verkoudheden. De C-lijn bevat MERS-CoV, dat 2500 mensen in Saoedi-Arabië heeft geïnfecteerd in 2012. SARS-2 hoort bij de B-lijn, en is verwant met SARS-CoV, de veroorzaker van SARS. SARS leidde tot 800 doden in 8000 patiënten in Zuid-China in 2002-2003.
SARS-2 verspreid snel, inmiddels zijn 4,5 miljoen mensen geïnfecteerd met de nieuwe ziekte (COVID-19). COVID-19 heeft 300.000 dodelijke slachtoffers geëist in haar eerste half jaar [2]. Terecht dat de WHO deze uitbraak als een serieuze pandemie beschouwt. Het COVID-19 ziektebeeld en vooral de plotselinge verergering door het afweersysteem wordt niet volledig begrepen. Meer inzicht in de ziekte mechanisme kan helpen de therapie te verbeteren en de sterfte en ziekteverschijnselen in patiënten fors verlagen.
Klinisch gezien lijkt COVID-19 op twee opeenvolgende ziektes. Na de incubatietijd kan een ernstige longontsteking zich ontwikkelen. In een later stadium, ongeveer 7 tot 8 dagen na de eerste symptomen, krijgen sommige patiënten ernstige lokale en systemische ziekteverschijnselen door het afweersysteem, het lijkt op een vorm van sepsis. Deze verergering is moeilijk te voorspellen door artsen. Deze klinische achteruitgang kan fataal aflopen en het is duidelijk dat het afweersysteem hierin dominant is [3]. Het is echter niet duidelijk hoe en waarom het afweersysteem systemisch wordt geactiveerd [4].
Virologische of immunologische mechanismen kunnen niet de vertraagde verergering van de ziekte voorspellen en noch andere zaken, zoals de volgorde van gebeurtenissen, epidemiologische data, verschillen in ernst van de ziekte en immunologische gegevens. Door virologische en immunologisch mechanismen te integreren in een model, genereert dit artikel een hypothese voor de virus-immuun pathologie volgorde.
De virologie leert ons dat coronavirussen vier structurele eiwitten hebben: spike (s), nucleocapside (n), membraan (M), en envelop (E) eiwit. Coronavirussen infecteren nieuwe cellen doordat hun spike eiwit bindt aan die cel. Het spike eiwit is aan de buitenkant van het virus en de meeste antistoffen zijn hiertegen gericht. [5]. Veel van de antistoffen tegen spike zijn ook neutraliserend – ze voorkomen de infectie van het epitheelcellen door het virus. Vele beschouwen neutraliserende antistoffen als immunologische bescherming tegen SARS-2 [6].
Het spike eiwit is de plaats van de grote antigene variatie en de lage aminozuur sequentie homologie tussen coronavirussen. Hier ontsnapt het virus afweerreacties. Immunologisch en evolutionair gezien, is het zeer onwaarschijnlijk dat antistoffen hiertegen kruis-reageren met antistoffen tegen het spike eiwit van een ander coronavirus. Betreffende deze neutraliserende antistoffen tegen het spike eiwit, kan elke gastheer als immunologisch naïef worden beschouwd – men heeft geen antistoffen voordat men met SARS-2 besmet wordt. Andere structurele eiwitten en het RNA afhankelijke RNA-polymerase zouden wel mogelijk kruis-reactiviteit kunnen veroorzaken na infectie met een ander coronavirus [7]. Patiënten worden eerst ziek, en maken daarna pas antistoffen [8]. Het ontstaan van antistoffen is rond de tijd dat de ziekte zich verergerd. Het samenvoegen van deze immunologische en virologische principes in de volgorde van de pathologie is de basis van deze hypothese.
SARS-2 verspreid snel, inmiddels zijn 4,5 miljoen mensen geïnfecteerd met de nieuwe ziekte (COVID-19). COVID-19 heeft 300.000 dodelijke slachtoffers geëist in haar eerste half jaar [2]. Terecht dat de WHO deze uitbraak als een serieuze pandemie beschouwt. Het COVID-19 ziektebeeld en vooral de plotselinge verergering door het afweersysteem wordt niet volledig begrepen. Meer inzicht in de ziekte mechanisme kan helpen de therapie te verbeteren en de sterfte en ziekteverschijnselen in patiënten fors verlagen.
Klinisch gezien lijkt COVID-19 op twee opeenvolgende ziektes. Na de incubatietijd kan een ernstige longontsteking zich ontwikkelen. In een later stadium, ongeveer 7 tot 8 dagen na de eerste symptomen, krijgen sommige patiënten ernstige lokale en systemische ziekteverschijnselen door het afweersysteem, het lijkt op een vorm van sepsis. Deze verergering is moeilijk te voorspellen door artsen. Deze klinische achteruitgang kan fataal aflopen en het is duidelijk dat het afweersysteem hierin dominant is [3]. Het is echter niet duidelijk hoe en waarom het afweersysteem systemisch wordt geactiveerd [4].
Virologische of immunologische mechanismen kunnen niet de vertraagde verergering van de ziekte voorspellen en noch andere zaken, zoals de volgorde van gebeurtenissen, epidemiologische data, verschillen in ernst van de ziekte en immunologische gegevens. Door virologische en immunologisch mechanismen te integreren in een model, genereert dit artikel een hypothese voor de virus-immuun pathologie volgorde.
De virologie leert ons dat coronavirussen vier structurele eiwitten hebben: spike (s), nucleocapside (n), membraan (M), en envelop (E) eiwit. Coronavirussen infecteren nieuwe cellen doordat hun spike eiwit bindt aan die cel. Het spike eiwit is aan de buitenkant van het virus en de meeste antistoffen zijn hiertegen gericht. [5]. Veel van de antistoffen tegen spike zijn ook neutraliserend – ze voorkomen de infectie van het epitheelcellen door het virus. Vele beschouwen neutraliserende antistoffen als immunologische bescherming tegen SARS-2 [6].
Het spike eiwit is de plaats van de grote antigene variatie en de lage aminozuur sequentie homologie tussen coronavirussen. Hier ontsnapt het virus afweerreacties. Immunologisch en evolutionair gezien, is het zeer onwaarschijnlijk dat antistoffen hiertegen kruis-reageren met antistoffen tegen het spike eiwit van een ander coronavirus. Betreffende deze neutraliserende antistoffen tegen het spike eiwit, kan elke gastheer als immunologisch naïef worden beschouwd – men heeft geen antistoffen voordat men met SARS-2 besmet wordt. Andere structurele eiwitten en het RNA afhankelijke RNA-polymerase zouden wel mogelijk kruis-reactiviteit kunnen veroorzaken na infectie met een ander coronavirus [7]. Patiënten worden eerst ziek, en maken daarna pas antistoffen [8]. Het ontstaan van antistoffen is rond de tijd dat de ziekte zich verergerd. Het samenvoegen van deze immunologische en virologische principes in de volgorde van de pathologie is de basis van deze hypothese.
De hypothese
SARS-CoV-2 komt waarschijnlijk eenvoudig en efficiënt het menselijk lichaam binnen, zoals door infectie van epitheelcellen in de neus [10] getuigen de hoge besmettingsgraad, i.e. R0 tussen 4.7 en 6.6 [9]. Tijdens deze asymptomatische face, leidt lokale virusproductie tot hogere virustiters in de neus. Na enkele dagen kan het virus zich regionale verspreiden naar de longen en daar de symptomen van longontsteking veroorzaken (zie Figuur 1).
Als de patiënt antistoffen (immunoglobuline; Ig) van het type IgG heeft gemaakt, kunnen deze FcγRII-gemedieerde antistof-afhankelijke infectie van macrofagen/monocyten (witte bloedcellen) veroorzaken. Macrofagen en monocyten zijn witte bloedcellen die antistoffen kunnen binden met hun FcγRII receptor. Dit leidt tot opname van de antistof en het virus. Als het virus opeten door macrofagen weet de omzeilen met zijn escape strategieën kan deze route gebruikt worden om macrofagen te infecteren. Deze antistof-afhankelijke infectie is beschreven voor het spike eiwit van vergelijkbare bèta-coronavirussen zoals SARS-CoV-1 [11,12] en MERS [13]. De FcγRII receptor zit op vele myeloïde witte bloedcellen. Geïnfecteerde witte bloedcellen kunnen terugkeren naar de circulatie (via haarvaten of het lymfesysteem) en het virus verspreiden door het gehele lichaam. Dus antistoffen tegen het SARS-2 spike eiwit kunnen ervoor zorgen dat het virus zich vermenigvuldigd in bloed (viraemia) en verspreid door het gehele lichaam.
De ACE2 receptor [10] die het virus gebruikt om andere cellen te infecteren bevindt zich door het gehele lichaam, dus overal in het lichaam kunnen nieuwe virushaarden ontstaan nadat de myeloïde bloedcellen het virus getransporteerd hebben. Overal in het lichaam, kunnen virus-antivirus immuuncomplexen het afweersysteem activeren met compliment activatie binden aan bloedplaatjes (leidt tot stolling) of aan myleoïde witte bloedcellen die cytokines produceren. Dit leidt tot de systemische ontsteking en trombose (stolsels), die gezien worden, met een focus in de longen, de belangrijkste plek van virus vermenigvuldiging.
Terwijl ik deze vertaling maak is gisteren (13 mei 2020) een artikel verschenen over Kawasaki-achtige verschijnselen bij 10 kinderen, waarvan 8 besmet waren met COVID-19, zonder overige ziekteverschijnselen [36]. Hoewel deze hypothese niet vertelt waarom deze kinderen verder geen opvallende COVID-19 klachten hebben, is de verklaring voor de systemische infectie die gezien wordt.
Als de patiënt antistoffen (immunoglobuline; Ig) van het type IgG heeft gemaakt, kunnen deze FcγRII-gemedieerde antistof-afhankelijke infectie van macrofagen/monocyten (witte bloedcellen) veroorzaken. Macrofagen en monocyten zijn witte bloedcellen die antistoffen kunnen binden met hun FcγRII receptor. Dit leidt tot opname van de antistof en het virus. Als het virus opeten door macrofagen weet de omzeilen met zijn escape strategieën kan deze route gebruikt worden om macrofagen te infecteren. Deze antistof-afhankelijke infectie is beschreven voor het spike eiwit van vergelijkbare bèta-coronavirussen zoals SARS-CoV-1 [11,12] en MERS [13]. De FcγRII receptor zit op vele myeloïde witte bloedcellen. Geïnfecteerde witte bloedcellen kunnen terugkeren naar de circulatie (via haarvaten of het lymfesysteem) en het virus verspreiden door het gehele lichaam. Dus antistoffen tegen het SARS-2 spike eiwit kunnen ervoor zorgen dat het virus zich vermenigvuldigd in bloed (viraemia) en verspreid door het gehele lichaam.
De ACE2 receptor [10] die het virus gebruikt om andere cellen te infecteren bevindt zich door het gehele lichaam, dus overal in het lichaam kunnen nieuwe virushaarden ontstaan nadat de myeloïde bloedcellen het virus getransporteerd hebben. Overal in het lichaam, kunnen virus-antivirus immuuncomplexen het afweersysteem activeren met compliment activatie binden aan bloedplaatjes (leidt tot stolling) of aan myleoïde witte bloedcellen die cytokines produceren. Dit leidt tot de systemische ontsteking en trombose (stolsels), die gezien worden, met een focus in de longen, de belangrijkste plek van virus vermenigvuldiging.
Terwijl ik deze vertaling maak is gisteren (13 mei 2020) een artikel verschenen over Kawasaki-achtige verschijnselen bij 10 kinderen, waarvan 8 besmet waren met COVID-19, zonder overige ziekteverschijnselen [36]. Hoewel deze hypothese niet vertelt waarom deze kinderen verder geen opvallende COVID-19 klachten hebben, is de verklaring voor de systemische infectie die gezien wordt.
Figuur 1. Hypothese van de virus-immuun pathologie van COVID-19.
Volgorde van de gebeurtenissen.
1. SARS-CoV-2 infecteert epitheelcellen in de neus.
2. Het virus verspreid zich regionaal naar de longen.
3. Als antivirus antistoffen aanwezig zijn kunnen witte bloedcellen geïnfecteerd worden op een antistof-afhankelijke manieren vervolgens het virus via lymfe en bloed transporteren door het gehele lichaam.
4. Verspreide virus-antistof complexen zorgen voor versterkende cycli van het complement system, natuurlijke afweer en cytokines, hetgeen leidt tot de systemische immuun ziekte van COVID-19. Hoge virustiters in de longen zorgen ook voor de SARS-ziekte.
5. De alternatieve manier is het virus opruimen door cytotoxische T-lymfocyten en/of antistoffen die die niet gericht zijn tegen het spike-eiwit en dus geen antistof0afhankelijke immuniteit kunnen veroorzaken.
Volgorde van de gebeurtenissen.
1. SARS-CoV-2 infecteert epitheelcellen in de neus.
2. Het virus verspreid zich regionaal naar de longen.
3. Als antivirus antistoffen aanwezig zijn kunnen witte bloedcellen geïnfecteerd worden op een antistof-afhankelijke manieren vervolgens het virus via lymfe en bloed transporteren door het gehele lichaam.
4. Verspreide virus-antistof complexen zorgen voor versterkende cycli van het complement system, natuurlijke afweer en cytokines, hetgeen leidt tot de systemische immuun ziekte van COVID-19. Hoge virustiters in de longen zorgen ook voor de SARS-ziekte.
5. De alternatieve manier is het virus opruimen door cytotoxische T-lymfocyten en/of antistoffen die die niet gericht zijn tegen het spike-eiwit en dus geen antistof0afhankelijke immuniteit kunnen veroorzaken.
Evaluatie van de hypothese
Integratie van virologie en immunologie geeft de verklaring waarom COVID-19 plotseling erger wordt. Hierbij wordt een centrale rol voor neutraliserende antistoffen voorgesteld.
Patiënten met agammaglobulinemie hebben geen B-cellen en antistoffen, en zijn gevoelig voor veel infecties die door antistoffen kunnen worden opgeruimd. Opvallend is de observatie dat deze patiënten ondanks hun beperkte afweer slechts een milde vorm van COVID-19 hebben. Dit laat zien dat antistoffen geen positieve, maar waarschijnlijk een negatieve rol hebben in de bescherming tegen COVID-19 [14]. Dat is ook aangetoond bij een katten coronavirus dat besmettelijk peritonitis (buikvliesontsteking) veroorzaakt. Deze katten gingen eerder dood nadat ze extra antistoffen hadden geproduceerd door vaccinatie. De oorzaak was antistof-gemedieerde versterking van de infectie [22].
Patiënten met agammaglobulinemie hebben geen B-cellen en antistoffen, en zijn gevoelig voor veel infecties die door antistoffen kunnen worden opgeruimd. Opvallend is de observatie dat deze patiënten ondanks hun beperkte afweer slechts een milde vorm van COVID-19 hebben. Dit laat zien dat antistoffen geen positieve, maar waarschijnlijk een negatieve rol hebben in de bescherming tegen COVID-19 [14]. Dat is ook aangetoond bij een katten coronavirus dat besmettelijk peritonitis (buikvliesontsteking) veroorzaakt. Deze katten gingen eerder dood nadat ze extra antistoffen hadden geproduceerd door vaccinatie. De oorzaak was antistof-gemedieerde versterking van de infectie [22].
Immuun kruis-reactiviteit
Het spike eiwit heeft minimale overeenkomsten in aminozuurvolgorde bij coronavirussen [15], waardoor het onwaarschijnlijk is dat antistoffen hiertegen kruis-reageren met andere virussen. Toch laten sommige testen kruis-reactiviteit zien tussen antistoffen tegen SARS-2 en andere corona-virussen. Waarschijnlijk zijn die antistoffen gericht tegen andere virale eiwitten die meer overeenkomst vertonen, die mogelijk groot genoeg is voor immunologische kruis-reactiviteit. Het ligt voor de hand om dan te denken aan het virale RNA-polymerase or structurele eiwitten zoals het nucleocapside, membraan en envelop eiwit. Die antistoffen verhinderen geen infectie door blokkade van de receptor in virus neutralisatietesten. Echter in de patiënt zullen ze samenwerken met complement en afweercellen om het virus te neutraliseren. Omdat virusopname niet via het spike eiwit gebeurt wordt het infecteer mechanisme van het virus niet geactiveerd.
Veel bèta-coronavirussen veroorzaken regelmatig infecties, zoals de normale verkoudheid, waar vooral kinderen vaak last van hebben [16,17]. Onderzoek naar SARS liet zien dat T cel gemedieerde immuniteit meer dan 10 jaar bleef bestaan, maar antistoffen waren binnen twee jaar verdwenen [18,19]. Als sommige antistoffen tegen andere bèta-coronavirussen kruis-reageren tegen SARS-2, dan gaat het niet om antistoffen tegen het spike eiwit. Niet-neutraliserende eiwitten kunnen dan bescherming bieden in kinderen die recent verkouden zijn geweest door een coronavirus.
Veel bèta-coronavirussen veroorzaken regelmatig infecties, zoals de normale verkoudheid, waar vooral kinderen vaak last van hebben [16,17]. Onderzoek naar SARS liet zien dat T cel gemedieerde immuniteit meer dan 10 jaar bleef bestaan, maar antistoffen waren binnen twee jaar verdwenen [18,19]. Als sommige antistoffen tegen andere bèta-coronavirussen kruis-reageren tegen SARS-2, dan gaat het niet om antistoffen tegen het spike eiwit. Niet-neutraliserende eiwitten kunnen dan bescherming bieden in kinderen die recent verkouden zijn geweest door een coronavirus.
Cellulaire Immuniteit
Neutraliserende IgG antistoffen kunnen infectie van epitheelcellen voorkomen door het spike eiwit te blokkeren voor de ACE2 receptor. Echter anti-spike antistoffen kunnen ook antistof-afhankelijke infectie van myeloïde witte bloedcellen veroorzaken. Een studie liet zien dat neutraliserende antistoffen een negatieve correlatie hadden met lymfocyten en positief C-reactief eiwit (CRP) in COVID-19 patiënten. Lymfocyten zijn verantwoordelijk voor cellulaire immuniteit. CRP is een indicator van ontsteking. Dit suggereert dat het lichaam mogelijk meer antistoffen gaat maken als de cellulaire afweer het af laat weten.[20] Dat geeft aanleiding voor de onverwachte conclusie dat stimuleren van cellulaire afweer, over-stimulatie van het afweersysteem voorkomt.
Virusinfectie leiden tot antistofreacties en cytotoxische (celdodende) T-lymfocyten. Beide afweerreacties kunnen belangrijk zijn in het opruimen van SARS-1. Cytotoxische T-lymfocyten doden geïnfecteerde cellen met virale peptiden in MHC I (HLA) context. Het doden van virus-geïnfecteerde cellen voorkomt virus productie. Oudere mensen hebben slechtere cellulaire afweer [21]. Waarschijnlijk gebruiken zijn antistoffen om het virus op te ruimen. De voorgestelde hypothesis voorspeld dat ouderen vaker de dodelijke vorm van COVID-19 zullen krijgen.
Virusinfectie leiden tot antistofreacties en cytotoxische (celdodende) T-lymfocyten. Beide afweerreacties kunnen belangrijk zijn in het opruimen van SARS-1. Cytotoxische T-lymfocyten doden geïnfecteerde cellen met virale peptiden in MHC I (HLA) context. Het doden van virus-geïnfecteerde cellen voorkomt virus productie. Oudere mensen hebben slechtere cellulaire afweer [21]. Waarschijnlijk gebruiken zijn antistoffen om het virus op te ruimen. De voorgestelde hypothesis voorspeld dat ouderen vaker de dodelijke vorm van COVID-19 zullen krijgen.
Consequenties van de hypothese
Deze hypothese verondersteld dat virus neutraliserende antistoffen niet goed, maar zelfs slecht zijn voor COVID-19 patiënten. Die zienswijze heeft grote gevolgen voor de strategie tegen COVID-19 betreffende behandeling van patiënten, evaluatie van individuele en groepsimmuniteit en voor de ontwikkeling van vaccins tegen SARS-2.
Ten eerste, virussen worden opgeruimd door specifieke immuniteit van de patiënt. Aangezien neutraliserende antistoffen gevaarlijk effecten kunnen hebben, lijkt het verstandiger om cellulaire afweer te stimuleren. Ouderen en andere met verzwakte afweer kunnen vitamine D nemen of lage doses interleukine-2 (IL-2). Herstellen van normale hoeveelheden vitamine D is cruciaal voor de afweer van ouderen [23,24]. Vitamine D3 tabletten (aanbevolen dagelijkse hoeveelheid!) wordt geadviseerd om luchtweg RNA virus infecties te voorkomen – daar vallen ook de coronavirussen onder [25,26]. Cellulaire immuniteit kan worden gestimuleerd met lage dosis onderhuidse toediening van IL-2 in de vroege stadia van de ziekte, zoals ook is aangetoond voor ander virussen zoals HIV [27], en de DNA en RNA virussen die hepatitis B en C veroorzaken [28].
Ten tweede, antistoffen na een COVID-19 infectie zijn niet meer dan een bijverschijnsel dat kan ontstaan in de ontwikkeling van antivirus immuniteit. Cellulaire afweer lijkt belangrijker voor succesvolle eliminatie van het virus. Hogere antistof titers (hoeveelheden) zeggen meer over de ernst van de ziekte dan over de efficiëntie van de afweer tegen het virus. Patiënten met weinig of geen symptomen kunnen dan ook weinig of geen neutraliserende antistoffen hebben tegen SARS-2 [29]. Dat ondermijnt de rationale om antistoffen te meten voor individuele of groepsimmuniteit tegen SARS-2. De WHO zegt terecht dat “geen enkele studie heeft laten zien dat antistoffen tegen SARS-CoV-2 bescherming bieden tegen nieuwe infectie met dit virus in mensen” [30].”
Tenslotte laat deze hypothese ons opnieuw denken over de beste vaccin strategie tegen SARS-2 virus. De standaard aanpak is het spike, nucleocapside en membraaneiwit komen het meeste voor in SARS [31] en SARS-2, dus dat moet in het vaccin. Het injecteren van geïnactiveerd virus geeft vooral antistofreacties. Aangezien antistoffen tegen het virale spike eiwit mogelijk slecht zijn voor het klinische verloop, kan men beter afweerreacties opwekken tegen andere eiwitten. Het nucleocapside [32] en membraaneiwit zijn ook beide dominant voor antistoffen en daarmee geschikte kandidaten voor een vaccin.
Als alternatief kan vaccinatie zich richten op cellulaire immuniteit, zoals ook gebeurd is voor andere coronavirussen zoals SARS [33]. Cellulaire afweer reageert op peptiden uit de cel die in MHC-klasse I en II worden gepresenteerd. Dat kan door eiwitproductie in een geïnfecteerde cel, maar ook door “cross-priming” via dendritische cellen. Voor vaccin-technologie betekent dit dat RNA afgelezen moet worden in de gastheer. Dat kan via verzwakte virussen, genetisch gemodificeerde vaccins (zoals voorwaardelijk infecterende vectoren, DNA of RNA-vaccines. Een cytotoxische T-lymfocyt reactie kan worden geïnduceerd door zowel structurele als niet-structurele virus eiwitten, zoals aangetoond in de immuniteit tegen SARS [34,35].
Ten eerste, virussen worden opgeruimd door specifieke immuniteit van de patiënt. Aangezien neutraliserende antistoffen gevaarlijk effecten kunnen hebben, lijkt het verstandiger om cellulaire afweer te stimuleren. Ouderen en andere met verzwakte afweer kunnen vitamine D nemen of lage doses interleukine-2 (IL-2). Herstellen van normale hoeveelheden vitamine D is cruciaal voor de afweer van ouderen [23,24]. Vitamine D3 tabletten (aanbevolen dagelijkse hoeveelheid!) wordt geadviseerd om luchtweg RNA virus infecties te voorkomen – daar vallen ook de coronavirussen onder [25,26]. Cellulaire immuniteit kan worden gestimuleerd met lage dosis onderhuidse toediening van IL-2 in de vroege stadia van de ziekte, zoals ook is aangetoond voor ander virussen zoals HIV [27], en de DNA en RNA virussen die hepatitis B en C veroorzaken [28].
Ten tweede, antistoffen na een COVID-19 infectie zijn niet meer dan een bijverschijnsel dat kan ontstaan in de ontwikkeling van antivirus immuniteit. Cellulaire afweer lijkt belangrijker voor succesvolle eliminatie van het virus. Hogere antistof titers (hoeveelheden) zeggen meer over de ernst van de ziekte dan over de efficiëntie van de afweer tegen het virus. Patiënten met weinig of geen symptomen kunnen dan ook weinig of geen neutraliserende antistoffen hebben tegen SARS-2 [29]. Dat ondermijnt de rationale om antistoffen te meten voor individuele of groepsimmuniteit tegen SARS-2. De WHO zegt terecht dat “geen enkele studie heeft laten zien dat antistoffen tegen SARS-CoV-2 bescherming bieden tegen nieuwe infectie met dit virus in mensen” [30].”
Tenslotte laat deze hypothese ons opnieuw denken over de beste vaccin strategie tegen SARS-2 virus. De standaard aanpak is het spike, nucleocapside en membraaneiwit komen het meeste voor in SARS [31] en SARS-2, dus dat moet in het vaccin. Het injecteren van geïnactiveerd virus geeft vooral antistofreacties. Aangezien antistoffen tegen het virale spike eiwit mogelijk slecht zijn voor het klinische verloop, kan men beter afweerreacties opwekken tegen andere eiwitten. Het nucleocapside [32] en membraaneiwit zijn ook beide dominant voor antistoffen en daarmee geschikte kandidaten voor een vaccin.
Als alternatief kan vaccinatie zich richten op cellulaire immuniteit, zoals ook gebeurd is voor andere coronavirussen zoals SARS [33]. Cellulaire afweer reageert op peptiden uit de cel die in MHC-klasse I en II worden gepresenteerd. Dat kan door eiwitproductie in een geïnfecteerde cel, maar ook door “cross-priming” via dendritische cellen. Voor vaccin-technologie betekent dit dat RNA afgelezen moet worden in de gastheer. Dat kan via verzwakte virussen, genetisch gemodificeerde vaccins (zoals voorwaardelijk infecterende vectoren, DNA of RNA-vaccines. Een cytotoxische T-lymfocyt reactie kan worden geïnduceerd door zowel structurele als niet-structurele virus eiwitten, zoals aangetoond in de immuniteit tegen SARS [34,35].
Referenties
[1] P. Zhou, X-L Yang, X-G Wang et al.
A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probably bat origen.
Nature 579 (2020), pp. 270-273
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2012-7.pdf
[2] Anonymus
COVID-19 coronavirus pandemic.
Assessed 02-05-2012.
https://www.worldometers.info/coronavirus/
[3] C. Huang, Y Wang, X Li et al.
Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.
Lancet 395 (10223) (2020), PP.497-506.
https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S0140673620301835
[4] E.J. Giamarellos-Bourboulis, M.G. Netea, N. Rovina, et al.
Complex Immune Dysregulation in COVID-19 Patients with Severe Respiratory Failure.
Cell Host & Microbe 27 (2020), pp. 1–9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7172841/pdf/main.pdf
[5] T.M. Gallagher, M.J. Buchmeier
Coronavirus Spike Proteins in Viral Entry and Pathogenesis.
Virology 279 (2001), pp. 371-374.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7133764/pdf/main.pdf
[6] G. Zhou, Q. Zhao.
Perspectives on therapeutic neutralizing antibodies against the Novel Coronavirus SARS-CoV-2
Int J Biol Sci. 16(10) (2020), pp. 1718–1723
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7098029/
[7] R. Sharmin, A.B. Islam
A highly conserved WDYPKCDRA epitope in the RNA directed RNA polymerase of human coronaviruses can be used as epitope-based universal vaccine design.
BMC Bioinformatics. 15 (2014), pp. 161-170.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/24884408/
[8] Guo L, Ren L, Yang S, et al.
Profiling early humoral response to diagnose novel Coronavirus Disease (COVID-19).
Clin Inf Dis. (2020). In press.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7184472/pdf/ciaa310.pdf
[9] S. Sanche, Y.T. Lin, C. Xu, E. Romero-Severson, N. Hengartner, R. Ke.
The novel Coronavirus, 2019-nCoV, is highly contagious and more infectious than initially estimated.
MedRXIV. (2020). Preprint.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.20021154v1
[10] W. Sungnak, N. Huang, C. Bécavin, et al.
SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes.
Nat Med. (2020). In press.
https://www.nature.com/articles/s41591-020-0868-6.pdf
[11] M.S. Yip, N.H.L. Leung, C.Y. Cheung et al.
Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus.
J Virol. 11 (2014), pp. 82-92
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4018502/
[12] S.F. Wang, S.P. Tseng, C.H. Yen
Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins.
Biochem Biophys Res Commun. 451 (20) (2014), pp. 208-214
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/25073113/L.
[13] Y. Wan, J. Shang, S. Sun et al.
Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry.
J Virol. 94(5) (2020). In press.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/31826992/
[14] I. Quinti, V. Lougaris, C. Milito, et al.
A possible role for B cells in COVID-19?: Lesson from patients with Agammaglobulinemia.
J Allergy Clin Immunol. (2020). In press.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7175894/pdf/main.pdf
[15] S. Srinivasan, H. Cui, Z. Gao et al.
Structural Genomics of SARS-CoV-2 Indicates Evolutionary Conserved Functional Regions of Viral Proteins.
Viruses 12(4) (2020), pp. 360-376.
https://www.mdpi.com/1999-4915/12/4/360
[16] V.M. Corman, D. Muth, D. Niemeyer, C. Drosten
Hosts and Sources of Endemic Human Coronaviruses
Advances in Virus Research, Volume 100. Chapter 8. (2018), pp. 163-188.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7112090/pdf/main.pdf
[17] A.S. Monto, P. DeJonge, A.P. Callear et al.
Coronavirus occurrence and transmission over 8 years in the HIVE cohort of households in Michigan.
J Infect Dis. (2020). In press.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7184402/
[18] R. Channappanavar, J. Zhao, S. Perlman
T cell-mediated immune response to respiratory coronaviruses.
Immunol Res.59(1) (2014), pp. 118–128.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4125530/
[19] W.J. Liu, M. Zhao, K. Liu et al.
T-cell immunity of SARS-CoV: Implications for vaccine development against MERS-CoV.
Antiviral Res. 137 (2017), pp. 82-92.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27840203
[20] C. Tan, Y. Huang, F. Shi, et al.
C‐reactive protein correlates with computed tomographic findings and predicts severe COVID‐19 early
J Med Virol. (2020). In press.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25871
[21] Ventura MT, Casciaro M, Gangemi S, Buquicchio R.
Immunosenescence in aging: between immune cells depletion and cytokines up-regulation.
Clin Mol Allergy 15 (2017), pp. 21-28
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5731094/pdf/12948_2017_Article_77.pdf
[22] F.W. Scott
Evaluation of Risks and Benefits Associated with Vaccination against Coronavirus Infections in Cats.
Adv Vet Med.41 (1999), pp. 347–358.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7149311/pdf/main.pdf
[23] R.R. Watkins, T.L. Lemonovich, R.A. Salata.
An update on the association of vitamin D deficiency with common infectious diseases.
Can J Physiol Pharmacol 93(5) (2015), pp. 363-368
https://doi.org/10.1139/cjpp-2014-0352
[24] M.Á. Jiménez-Sousa, I. Martínez I, L.M. Medrano, A. Fernández-Rodríguez, S. Resino.
Vitamin D in Human Immunodeficiency Virus Infection: Influence on Immunity and Disease.
Front Immunol. 9 (2018), pp. 458-468.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5857570/
[25] P. Bergman, A.U. Lindh, L. Björkhem-Bergman, J.D. Lindh.
Vitamin D and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.
PLoS One. 8(6) (2013), pp. e65835.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/23840373/
[26] W.B. Grant, H. Lahore, S.L. McDonnell et al.
Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths.
Nutrients. 12(4) (2020), pp. 988-1006
http://www.mdpi.com/resolver?pii=nu12040988
[27] Z. Temesgen
Interleukin-2 for the treatment of human immunodeficiency virus infection. Review.
Drugs Today 42(12) (2006), pp. 791-801.
https://journals.prous.com/journals/servlet/xmlxsl/pk_journals.xml_summaryn_pr?p_JournalId=4&p_RefId=1025703
[28] R. Tomova, K. Antonov, A. Ivanova et al.
Low-dose IL-2 therapy reduces HCV RNA and HBV DNA: case report.
Anticancer Res. 29(12) (2009), pp. 5241-4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20044643
[29] F. Wu, A. Wang, M. Liu, et al.
Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications.
medRxiv (2020): 2020.03.30.20047365.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.30.20047365v2
[30] Anonymus
"Immunity passports" in the context of COVID-19. Scientific brief.
Pubished online 24 April 2020
https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/immunity-passports-in-the-context-of-covid-19
[31] M. Zin
SARS Immunity and Vaccination.
Cellular & Molecular Immunology 1 (2004), pp. 193-198.
http://www.cmi.ustc.edu.cn/1/3/193.pdf
[32] B. Shang, X-Y. Wang, J-W Yuan, et al.
Characterization and application of monoclonal antibodies against N protein of SARS-coronavirus
Biochem Biophys Res Commun. 336 (1) (2005), pp. 110-117
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7092910/
[33] J. Gu, E. Gong, B. Zhang, et al.
Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS.
J Exp Med. 202(3) (2005), pp. 415–424.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2213088/
[34] S. Kohyama, S. Ohno, T. Suda T et al.
Efficient induction of cytotoxic T lymphocytes specific for severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus by immunization with surface-linked liposomal peptides derived from a non-structural polyprotein 1a.
Antiviral Res. 84(2) (2009), pp. 168–177.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7114085/
[35] W.J. Liu, M. Zhao, K. Liu et al.
T-cell immunity of SARS-CoV: Implications for vaccine development against MERS-CoV.
Antiviral Res. 137 (2017), pp. 82-92.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27840203
[36] L. Verdoni, A. Mazza, A. Gervasoni et al.
An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study.
Lancet online first.
https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2931103-X
A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probably bat origen.
Nature 579 (2020), pp. 270-273
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2012-7.pdf
[2] Anonymus
COVID-19 coronavirus pandemic.
Assessed 02-05-2012.
https://www.worldometers.info/coronavirus/
[3] C. Huang, Y Wang, X Li et al.
Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.
Lancet 395 (10223) (2020), PP.497-506.
https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S0140673620301835
[4] E.J. Giamarellos-Bourboulis, M.G. Netea, N. Rovina, et al.
Complex Immune Dysregulation in COVID-19 Patients with Severe Respiratory Failure.
Cell Host & Microbe 27 (2020), pp. 1–9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7172841/pdf/main.pdf
[5] T.M. Gallagher, M.J. Buchmeier
Coronavirus Spike Proteins in Viral Entry and Pathogenesis.
Virology 279 (2001), pp. 371-374.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7133764/pdf/main.pdf
[6] G. Zhou, Q. Zhao.
Perspectives on therapeutic neutralizing antibodies against the Novel Coronavirus SARS-CoV-2
Int J Biol Sci. 16(10) (2020), pp. 1718–1723
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7098029/
[7] R. Sharmin, A.B. Islam
A highly conserved WDYPKCDRA epitope in the RNA directed RNA polymerase of human coronaviruses can be used as epitope-based universal vaccine design.
BMC Bioinformatics. 15 (2014), pp. 161-170.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/24884408/
[8] Guo L, Ren L, Yang S, et al.
Profiling early humoral response to diagnose novel Coronavirus Disease (COVID-19).
Clin Inf Dis. (2020). In press.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7184472/pdf/ciaa310.pdf
[9] S. Sanche, Y.T. Lin, C. Xu, E. Romero-Severson, N. Hengartner, R. Ke.
The novel Coronavirus, 2019-nCoV, is highly contagious and more infectious than initially estimated.
MedRXIV. (2020). Preprint.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.20021154v1
[10] W. Sungnak, N. Huang, C. Bécavin, et al.
SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes.
Nat Med. (2020). In press.
https://www.nature.com/articles/s41591-020-0868-6.pdf
[11] M.S. Yip, N.H.L. Leung, C.Y. Cheung et al.
Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus.
J Virol. 11 (2014), pp. 82-92
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4018502/
[12] S.F. Wang, S.P. Tseng, C.H. Yen
Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins.
Biochem Biophys Res Commun. 451 (20) (2014), pp. 208-214
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/25073113/L.
[13] Y. Wan, J. Shang, S. Sun et al.
Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry.
J Virol. 94(5) (2020). In press.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/31826992/
[14] I. Quinti, V. Lougaris, C. Milito, et al.
A possible role for B cells in COVID-19?: Lesson from patients with Agammaglobulinemia.
J Allergy Clin Immunol. (2020). In press.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7175894/pdf/main.pdf
[15] S. Srinivasan, H. Cui, Z. Gao et al.
Structural Genomics of SARS-CoV-2 Indicates Evolutionary Conserved Functional Regions of Viral Proteins.
Viruses 12(4) (2020), pp. 360-376.
https://www.mdpi.com/1999-4915/12/4/360
[16] V.M. Corman, D. Muth, D. Niemeyer, C. Drosten
Hosts and Sources of Endemic Human Coronaviruses
Advances in Virus Research, Volume 100. Chapter 8. (2018), pp. 163-188.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7112090/pdf/main.pdf
[17] A.S. Monto, P. DeJonge, A.P. Callear et al.
Coronavirus occurrence and transmission over 8 years in the HIVE cohort of households in Michigan.
J Infect Dis. (2020). In press.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7184402/
[18] R. Channappanavar, J. Zhao, S. Perlman
T cell-mediated immune response to respiratory coronaviruses.
Immunol Res.59(1) (2014), pp. 118–128.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4125530/
[19] W.J. Liu, M. Zhao, K. Liu et al.
T-cell immunity of SARS-CoV: Implications for vaccine development against MERS-CoV.
Antiviral Res. 137 (2017), pp. 82-92.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27840203
[20] C. Tan, Y. Huang, F. Shi, et al.
C‐reactive protein correlates with computed tomographic findings and predicts severe COVID‐19 early
J Med Virol. (2020). In press.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25871
[21] Ventura MT, Casciaro M, Gangemi S, Buquicchio R.
Immunosenescence in aging: between immune cells depletion and cytokines up-regulation.
Clin Mol Allergy 15 (2017), pp. 21-28
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5731094/pdf/12948_2017_Article_77.pdf
[22] F.W. Scott
Evaluation of Risks and Benefits Associated with Vaccination against Coronavirus Infections in Cats.
Adv Vet Med.41 (1999), pp. 347–358.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7149311/pdf/main.pdf
[23] R.R. Watkins, T.L. Lemonovich, R.A. Salata.
An update on the association of vitamin D deficiency with common infectious diseases.
Can J Physiol Pharmacol 93(5) (2015), pp. 363-368
https://doi.org/10.1139/cjpp-2014-0352
[24] M.Á. Jiménez-Sousa, I. Martínez I, L.M. Medrano, A. Fernández-Rodríguez, S. Resino.
Vitamin D in Human Immunodeficiency Virus Infection: Influence on Immunity and Disease.
Front Immunol. 9 (2018), pp. 458-468.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5857570/
[25] P. Bergman, A.U. Lindh, L. Björkhem-Bergman, J.D. Lindh.
Vitamin D and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.
PLoS One. 8(6) (2013), pp. e65835.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/23840373/
[26] W.B. Grant, H. Lahore, S.L. McDonnell et al.
Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths.
Nutrients. 12(4) (2020), pp. 988-1006
http://www.mdpi.com/resolver?pii=nu12040988
[27] Z. Temesgen
Interleukin-2 for the treatment of human immunodeficiency virus infection. Review.
Drugs Today 42(12) (2006), pp. 791-801.
https://journals.prous.com/journals/servlet/xmlxsl/pk_journals.xml_summaryn_pr?p_JournalId=4&p_RefId=1025703
[28] R. Tomova, K. Antonov, A. Ivanova et al.
Low-dose IL-2 therapy reduces HCV RNA and HBV DNA: case report.
Anticancer Res. 29(12) (2009), pp. 5241-4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20044643
[29] F. Wu, A. Wang, M. Liu, et al.
Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications.
medRxiv (2020): 2020.03.30.20047365.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.30.20047365v2
[30] Anonymus
"Immunity passports" in the context of COVID-19. Scientific brief.
Pubished online 24 April 2020
https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/immunity-passports-in-the-context-of-covid-19
[31] M. Zin
SARS Immunity and Vaccination.
Cellular & Molecular Immunology 1 (2004), pp. 193-198.
http://www.cmi.ustc.edu.cn/1/3/193.pdf
[32] B. Shang, X-Y. Wang, J-W Yuan, et al.
Characterization and application of monoclonal antibodies against N protein of SARS-coronavirus
Biochem Biophys Res Commun. 336 (1) (2005), pp. 110-117
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7092910/
[33] J. Gu, E. Gong, B. Zhang, et al.
Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS.
J Exp Med. 202(3) (2005), pp. 415–424.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2213088/
[34] S. Kohyama, S. Ohno, T. Suda T et al.
Efficient induction of cytotoxic T lymphocytes specific for severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus by immunization with surface-linked liposomal peptides derived from a non-structural polyprotein 1a.
Antiviral Res. 84(2) (2009), pp. 168–177.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7114085/
[35] W.J. Liu, M. Zhao, K. Liu et al.
T-cell immunity of SARS-CoV: Implications for vaccine development against MERS-CoV.
Antiviral Res. 137 (2017), pp. 82-92.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27840203
[36] L. Verdoni, A. Mazza, A. Gervasoni et al.
An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study.
Lancet online first.
https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2931103-X
John Jacobs, 14 mei 2020
