COVID-19
|
|
Afweer en vaccin
Studies en resultaten
John Jacobs, 28 november 2020. |
|
Studies
Vaccinstudies zijn risicovol voor farmaceutische bedrijven omdat ze groot en duur zijn en lang niet altijd tot succes leiden. Groot en langdurig onderzoek naar een andere immuunziekte, HIV, werd in 2007 afgebroken vanwege twijfels over de veiligheid. Daarom wil ik twijfels over vaccins zeker niet wegzetten als koudwatervrees, totdat bewezen is de vaccins veilig en effectief zijn in mensen die (op natuurlijke wijze) besmet worden met het virus.
De eisen voor COVID-19 vaccins liggen niet extreem hoog. De FDA (VS) geeft de opties tussen twee verschillende primaire uitkomstmaten voor vaccins: (i) minimaal 50% bescherming tegen ziekte of (ii) minimaal 50% bescherming tegen ernstige ziekte en dood. De Europese tegenhanger EMA noemt geen specifieke doelstellingen, maar zal vergelijkbare gedachten hebben. Daarnaast mogen allerlei secundaire uitkomstmaten worden toegevoegd om andere belangrijke functies van het vaccin te onderzoeken. De primaire uitkomstmaat is het belangrijkste, omdat deze het gevoeligste is. Statistisch gezien moet voor multifactoriële analyse wiskundig worden gecompenseerd omdat meerdere uitkomsten voldoen. Om een idee hiervan te krijgen, vergelijk het met dobbelen de kans op drie zessen is 1/216 (~0,5%), maar de kans op drie zessen of drie vijven is 2/216 = 1/103 (~ 1%).
De tien klinische fase 3 studies zijn grote dubbelblinde studies met een of twee vaccins en een controlegroep. Het aantal deelnemers per vaccin varieert van ruim 24.000 tot 90.000. De studies zijn zo groot omdat het als onethisch wordt beschouwd om proefpersonen opzettelijk te besmetten met SARS-2. Daarom worden veel mensen gevaccineerd waarvan een klein percentage uiteindelijk besmet wordt met het virus. De keerzijde hiervan is dat als een vaccin gevaarlijk is in combinatie met infectie dit gelijk voor 10.000 mensen een verhoogd risico oplevert omdat ze in een wereld leven waar SARS-2 rondwaart. De Chinese bedrijven zijn voor studies uitgeweken naar Zuid-Amerika, Afrika en Indonesië, omdat SARS-2 in China nauwelijks meer voorkomt.
Hoewel iedereen die SARS-2 vaccins ontwikkelt het beschermen van mensen een belangrijk vindt, hebben mensen in de vaccinontwikkeling soms tegenstrijdige belangen. Dit wordt het duidelijkst geïllustreerd door de Chinese bedrijven. Nu China het virus het land uit gedreven heeft met lockdown en TTI krijgen de Chinese vaccins geen besmettingen en moeten ze hun vaccins in andere landen testen. Die belangenverstrengeling kan ook spelen voor OMT-leden die betrokken zijn bij vaccinontwikkeling. Mede daarom is het belangrijk dat de inhoudelijke discussies van het OMT openbaar zijn. Feitelijk geldt dit voor mij ook, omdat ik ook betrokken ben bij een studie naar chronische COVID-19.
De eisen voor COVID-19 vaccins liggen niet extreem hoog. De FDA (VS) geeft de opties tussen twee verschillende primaire uitkomstmaten voor vaccins: (i) minimaal 50% bescherming tegen ziekte of (ii) minimaal 50% bescherming tegen ernstige ziekte en dood. De Europese tegenhanger EMA noemt geen specifieke doelstellingen, maar zal vergelijkbare gedachten hebben. Daarnaast mogen allerlei secundaire uitkomstmaten worden toegevoegd om andere belangrijke functies van het vaccin te onderzoeken. De primaire uitkomstmaat is het belangrijkste, omdat deze het gevoeligste is. Statistisch gezien moet voor multifactoriële analyse wiskundig worden gecompenseerd omdat meerdere uitkomsten voldoen. Om een idee hiervan te krijgen, vergelijk het met dobbelen de kans op drie zessen is 1/216 (~0,5%), maar de kans op drie zessen of drie vijven is 2/216 = 1/103 (~ 1%).
De tien klinische fase 3 studies zijn grote dubbelblinde studies met een of twee vaccins en een controlegroep. Het aantal deelnemers per vaccin varieert van ruim 24.000 tot 90.000. De studies zijn zo groot omdat het als onethisch wordt beschouwd om proefpersonen opzettelijk te besmetten met SARS-2. Daarom worden veel mensen gevaccineerd waarvan een klein percentage uiteindelijk besmet wordt met het virus. De keerzijde hiervan is dat als een vaccin gevaarlijk is in combinatie met infectie dit gelijk voor 10.000 mensen een verhoogd risico oplevert omdat ze in een wereld leven waar SARS-2 rondwaart. De Chinese bedrijven zijn voor studies uitgeweken naar Zuid-Amerika, Afrika en Indonesië, omdat SARS-2 in China nauwelijks meer voorkomt.
Hoewel iedereen die SARS-2 vaccins ontwikkelt het beschermen van mensen een belangrijk vindt, hebben mensen in de vaccinontwikkeling soms tegenstrijdige belangen. Dit wordt het duidelijkst geïllustreerd door de Chinese bedrijven. Nu China het virus het land uit gedreven heeft met lockdown en TTI krijgen de Chinese vaccins geen besmettingen en moeten ze hun vaccins in andere landen testen. Die belangenverstrengeling kan ook spelen voor OMT-leden die betrokken zijn bij vaccinontwikkeling. Mede daarom is het belangrijk dat de inhoudelijke discussies van het OMT openbaar zijn. Feitelijk geldt dit voor mij ook, omdat ik ook betrokken ben bij een studie naar chronische COVID-19.
Resultaten
De meeste fabrikanten hebben ingezet op minimaal 50% bescherming tegen ziekte en daar hun poweranalyse voor trial ontwerp op gebaseerd. Als we de persberichten van Pfizer/BioNTech en Moderna moeten geloven dan doen de eerste vaccins het veel beter dan dat. Persberichten van de RNA-vaccins schreeuwen over mogelijke effecten van meer dan 90%, zowel op ziekte als op ernstige ziekte. Met 90% reductie door een COVID-19 vaccin komt sterfte na infectie (IFR) in de buurt van een ernstige griepepidemie (0,1%). Deze grote therapeutische resultaten kan betekenen dat deze studies voldoende power hebben om secundaire uitkomstmaten te analyseren, zoals bescherming tegen ernstige ziekte en dood. Het kan zijn dat de resultaten uit de secundaire uitkomstmaten onduidelijk zijn, bijvoorbeeld omdat een vaccin vooral is gegeven aan mensen die niet ernstig ziek werden. Dan kan een vervolgstudie worden uitgevoerd bij groepen met een groot risico voor voldoende statistische power om een ondubbelzinnig antwoord te krijgen.
Het verhaal van persberichten wordt duidelijk in de recentere berichtgeving over het Oxford/AstraZeneca vaccin. Eerder vertelde men gemiddeld 70%, de RCT-dosering 62% en de afwijkende, lagere (!) doses 90%. In de wetenschappelijke methode is een nieuwe analyse nadat de resultaten bekend zijn geen bewijs, maar een ‘bijeengeharkte’ verkenning (HARK = Hypothesis After Results are Known). Nu blijkt dat die 90% alleen bij mensen onder de 55 is toegepast. Een kritische blik zegt dan 62% gemiddeld. Dat gemiddelde is inclusief veel jonge mensen die ver boven het gemiddeld beschermd lijken te zijn. Daaruit volgt dat bescherming voor ouderen dus onder het gemiddelde is, is minder, waarschijnlijk minder dan de helft.
Mijn ervaring met persberichten, ook over mijn eigen onderzoek, is dat deze te onbetrouwbaar zijn voor wetenschappelijk analyses. Totdat de wetenschappelijke resultaten gepubliceerd en kritisch getoetst zijn door onafhankelijke experts weten we niet zeker dat er een vaccin bij zit dat werkt. De extreem goede resultaten zijn echter gemeld door gerenommeerde bedrijven die heel wat vertrouwen te verliezen hebben bij berichten die al te ver van de werkelijkheid afzitten. Daarom denk ik dat tussen deze vaccins er meerdere zitten die Nederland in staat stellen om in 2021 te beginnen met het vaccineren van kwetsbare groepen.
Een andere grote vraag is hoelang vaccins beschermen? Immuniteit na natuurlijke infectie door coronavirussen, zoals verkoudheid, lijkt korter dan een jaar te duren. De eerste vaccinaties zijn echter minder dan een half jaar geleden, dus die kunnen hier geen antwoord op geven. Jaarlijks vaccineren van de hele bevolking is een grote operatie, meerdere malen per jaar is mogelijk te hoog gegrepen.
Het verhaal van persberichten wordt duidelijk in de recentere berichtgeving over het Oxford/AstraZeneca vaccin. Eerder vertelde men gemiddeld 70%, de RCT-dosering 62% en de afwijkende, lagere (!) doses 90%. In de wetenschappelijke methode is een nieuwe analyse nadat de resultaten bekend zijn geen bewijs, maar een ‘bijeengeharkte’ verkenning (HARK = Hypothesis After Results are Known). Nu blijkt dat die 90% alleen bij mensen onder de 55 is toegepast. Een kritische blik zegt dan 62% gemiddeld. Dat gemiddelde is inclusief veel jonge mensen die ver boven het gemiddeld beschermd lijken te zijn. Daaruit volgt dat bescherming voor ouderen dus onder het gemiddelde is, is minder, waarschijnlijk minder dan de helft.
Mijn ervaring met persberichten, ook over mijn eigen onderzoek, is dat deze te onbetrouwbaar zijn voor wetenschappelijk analyses. Totdat de wetenschappelijke resultaten gepubliceerd en kritisch getoetst zijn door onafhankelijke experts weten we niet zeker dat er een vaccin bij zit dat werkt. De extreem goede resultaten zijn echter gemeld door gerenommeerde bedrijven die heel wat vertrouwen te verliezen hebben bij berichten die al te ver van de werkelijkheid afzitten. Daarom denk ik dat tussen deze vaccins er meerdere zitten die Nederland in staat stellen om in 2021 te beginnen met het vaccineren van kwetsbare groepen.
Een andere grote vraag is hoelang vaccins beschermen? Immuniteit na natuurlijke infectie door coronavirussen, zoals verkoudheid, lijkt korter dan een jaar te duren. De eerste vaccinaties zijn echter minder dan een half jaar geleden, dus die kunnen hier geen antwoord op geven. Jaarlijks vaccineren van de hele bevolking is een grote operatie, meerdere malen per jaar is mogelijk te hoog gegrepen.
Wie gaan we vaccineren?
De Gezondheidsraad geeft in haar rapport van 19.11.2020 drie mogelijke ethische motivaties voor vaccinatie:
- Vaccineren van kwetsbare mensen
- Ringvaccinatie om besmettingen van kwetsbare mensen te voorkomen.
- Voorkomen van ontwrichting van de samenleving
Kwetsbare mensen vaccineren
Het doel is het verminderen (ernstige) ziekte en sterfte als gevolg van COVID-19. Prioriteit voor mensen boven de 60 jaar oud en mensen met onderliggende ernstige aandoeningen aan bijvoorbeeld hart of luchtwegen of met diabetes mellitus. Belangrijk is dan dat vaccins daadwerkelijk bescherming bieden aan kwetsbare mensen en/of beschermen tegen ernstige ziekte. Deze zitten mogelijk in de secundaire uitkomsten die nog geanalyseerd moeten worden, samen met de primaire uitkomsten.
Ringvaccinatie
Ringvaccinatie is groepsimmuniteit op kleine schaal. Als kwetsbare mensen niet zelf gevaccineerd kunnen worden zou de ring van mensen om hun heen gevaccineerd kunnen worden: de mantelzorgers en zorgmedewerkers die een besmettingsrisico voor ze vormen. Dit advies van de Gezondheidsraad gaat uit van de het idee dat gevaccineerde mensen niet alleen niet ziek worden, maar ook niet meer geïnfecteerd worden met SARS-2. Als dat zo is, kan worden voorkomen dat zij kwetsbare zorgbehoeftigen besmetten. Echter, het CBG en virologen melden dat coronavaccins waarschijnlijk niet beschermen tegen besmetting. Virustiters verschillen sterk bij gevaccineerde apen (Yu, Doremalen, Mercado) al kan het resultaat voor sommige vaccins beter zijn (Corbet). Het feit dat de apen wel beschermd zijn tegen herinfectie noopt al tot voorzichtigheid.
De Gezondheidsraad stelt dat verschillende vaccinproducenten kijken naar het effect van vaccinatie op verspreiding van het virus. In het bekijken van de fase 3 studies, vond ik alleen in de trial van het BBV152 vaccin het aantal asymptomatische infecties als secundaire uitkomstmaat. Dit vaccin staat niet op het verlanglijstje van Nederland. Het is opvallend dat vaccinproducenten niet kijken of hun vaccin asymptomatische infecties kan voorkomen als veel landen vaccins willen kopen die dat wel kunnen. Waarschijnlijk verwachten zij zelf hier niet heel veel van.
Dit betekent dat groepsbescherming door ringvaccinatie van zorgmedewerkers niet effectief is. Het kan zijn dat besmette zorgmedewerkers minder vaak ziek worden als ze geïnfecteerd zijn, maar nog wel besmettelijk zijn voor kwetsbare personen. Dan wordt het systematisch testen van zorgpersoneel nog belangrijker dan dat het nu is, immers mensen met een infectie zonder klachten zullen gewoon gaan werken.
De Gezondheidsraad stelt dat verschillende vaccinproducenten kijken naar het effect van vaccinatie op verspreiding van het virus. In het bekijken van de fase 3 studies, vond ik alleen in de trial van het BBV152 vaccin het aantal asymptomatische infecties als secundaire uitkomstmaat. Dit vaccin staat niet op het verlanglijstje van Nederland. Het is opvallend dat vaccinproducenten niet kijken of hun vaccin asymptomatische infecties kan voorkomen als veel landen vaccins willen kopen die dat wel kunnen. Waarschijnlijk verwachten zij zelf hier niet heel veel van.
Dit betekent dat groepsbescherming door ringvaccinatie van zorgmedewerkers niet effectief is. Het kan zijn dat besmette zorgmedewerkers minder vaak ziek worden als ze geïnfecteerd zijn, maar nog wel besmettelijk zijn voor kwetsbare personen. Dan wordt het systematisch testen van zorgpersoneel nog belangrijker dan dat het nu is, immers mensen met een infectie zonder klachten zullen gewoon gaan werken.
Ontwrichting van de samenleving
Normaal heb ik grote waardering voor adviezen van de Gezondheidsraad maar in deze derde optie mis ik alle logica. Het lijkt een soort ‘worse-case’ scenario te zijn van een samenleving die ontwricht raakt door een COVID-19 epidemie. Vaccinatie zou dan essentiële beroepen moeten beschermen. Eerder heb ik al beargumenteerd dat TTI, lockdown en persoonlijke beschermingsmiddelen de epidemie onder controle houden. Vaccinatie moet niet gebeuren in mensen die net besmet zijn, dus tijdens een uit de hand gelopen epidemie kun je niet veel met vaccins. Het inzetten van vaccinatie is dus eerder een worst-kaas scenario (borrelpraat).
Uitrollen vaccins
Vaccineren van geïnfecteerde mensen kan gevaarlijk zijn, ook als het vaccin goed en veilig is. In de vaccinatiestudies worden mensen gescreend of ze geen SARS-2 infectie hebben of hebben gehad. Het duurt ongeveer een maand voordat het vaccin voldoende beschermende immuniteit tegen de ziekte heeft opgewekt. Een effectieve en veilige vaccinatiecampagne vraagt dus dat de epidemie lokaal onder controle is door TTI en/of lockdown. Uitrollen van vaccins is een complexe logistieke operatie.
Vaccinatieplicht
Sommige politici onderschatten de duur en de complexiteit van het uitrollen van een vaccin en pleiten voor verplichte vaccinatie. Behalve dat (i) we nog geen vaccin hebben en niet weten of het veilig is, (ii) dit niet bij Nederland past, (iii) dit juridisch twijfelachtig is, (iv) logistiek het nog een langdurige operatie is, geldt ook nog dat dit (v) wetenschappelijk onzinnig is, zolang we niet weten of een vaccin bijdraagt aan groepsimmuniteit en dit zelfs onwaarschijnlijk is.
John Jacobs
28 november 2020
28 november 2020
