COVID-19
|
|
Onnavolgbaar beleid dat verkeerd uitpakt
5. Niet-steriele slijmvlies immuniteit
John Jacobs, 20 december 2020. |
|
Menig politicus is overtuigd dat vaccinatie de beste bescherming biedt tegen coronavirussen. Dat verhaal klopt maar half. Het probleem is dat de meeste politici geen virologie en/of immunologie hebben gestudeerd. Vanuit mijn expertise hierin zie ik meer van de complexiteit. Zeker als het gaat om de immunologie buiten de weefsels die gevoed worden door de bloedcirculatie, zoals in de slijmvliezen van de luchtwegen en het maagdarmstelsel. Ik hoop in sterk vereenvoudigde plaatjes de essentie van dit prachtige vakgebied ook aan niet-intimi mee te kunnen geven.
Veel medische en maatschappelijke problemen hebben een link naar de immunologie, denk aan inzicht in evolutie uit de immunologie, dierproeven en alternatieven, gezondheidsschade door luchtvervuiling, therapie tegen kanker, vaccinaties, en infecties door bacteriën en virussen. Hopelijk wordt iemand geraakt wordt door mijn passie voor dit vak. Mogelijk helpt mijn uitleg ook om doeltreffende beleidskeuzes te maken op grond van bewijs.
Veel medische en maatschappelijke problemen hebben een link naar de immunologie, denk aan inzicht in evolutie uit de immunologie, dierproeven en alternatieven, gezondheidsschade door luchtvervuiling, therapie tegen kanker, vaccinaties, en infecties door bacteriën en virussen. Hopelijk wordt iemand geraakt wordt door mijn passie voor dit vak. Mogelijk helpt mijn uitleg ook om doeltreffende beleidskeuzes te maken op grond van bewijs.
Verloop infectie en ziekte.
Figuur 1 geeft het verloop van SARS-2 infectie op de algehele gezondheid en vier orgaansystemen in de tijd weer. Na de incubatieperiode volgt een infectie in de hogere luchtwegen. Virus dat hier geproduceerd wordt heeft een korte weg naar buiten en kan effectief andere mensen besmetten. Het vindt ook de weg naar binnen en veroorzaakt een maagdarminfectie. Sommige mensen krijgen ook een ziekmakende longontsteking. In het vierde stadium ontstaat een levensbedreigende sepsis bij een subgroep van patiënten. Dit is ook het tijdstip dat (neutraliserende) antistoffen ontstaan, Deze voorkomen de infectie in cellen in het epitheel voorkomen, maar kunnen infectie in myeloïde bloedcellen faciliteren. Mogelijk dragen deze antistoffen bij aan de plotselinge verergering van de COVID-19. Sepsis lijkt een voor de hand liggende verklaring voor de acute fase met mogelijk fatale immuun overactivatie. Als alles goed gaat, overwint het afweersysteem het virus en verdwijnt het daarna ook uit het maagdarmstelsel, waar het langer uitgescheden wordt dan in de luchtwegen.
Figuur 1. Verloop infectie en ziekte.
Horizontaal : A. Gezondheid patiënt. B. Maandkalender. C. Hogere luchtwegziekte, zoals keel- en neusholte.
D. Longziekte. E. Maagdarmziekte. F. Systemische ziekte en sepsis.
Verticaal 1 t/m 6 zijn de verschillende stadia in tijd.
Rood indiceert virus replicatie in een orgaansysteem. Niet elke patiënt krijgt longontsteking en maagdarminfectie, en niet iedereen die longontsteking krijgt ontwikkelt sepsis (zie tekst).
Horizontaal : A. Gezondheid patiënt. B. Maandkalender. C. Hogere luchtwegziekte, zoals keel- en neusholte.
D. Longziekte. E. Maagdarmziekte. F. Systemische ziekte en sepsis.
Verticaal 1 t/m 6 zijn de verschillende stadia in tijd.
Rood indiceert virus replicatie in een orgaansysteem. Niet elke patiënt krijgt longontsteking en maagdarminfectie, en niet iedereen die longontsteking krijgt ontwikkelt sepsis (zie tekst).
Geen steriliserende immuniteit in luchtwegen.
Veel virusinfecties leiden tot groepsimmuniteit, echter hoogleraar Koopmans wees erop dat luchtwegvirussen vrijwel nooit steriliserende immuniteit veroorzaken. Aangezien dit een van de voorwaarden voor groepsimmuniteit is, vraagt dit om in te zoomen op mucosale immuniteit – de afweer in de slijmvliezen (Figuur 2). Bij immuniteit geldt dat de bloedcirculatie antistoffen (immunoglobuline G, IgG) en cellulaire afweer brengt naar vrijwel alle weefsels, behalve de buitenste laag van de huid en slijmvliezen (Figuur 2B). In het buitenste epitheel, buiten de basaal membraanzone (BMZ) komen de antistoffen en afweercellen normaal gesproken niet. Dit wordt niet-steriliserende immuniteit genoemd.
Bij een beginnende infectie, kunnen virussen daar vermenigvuldigd worden, ook al is de gastheer immuun (Figuur 2C). Virus dat in de buitenste laag van het epitheel van de bovenste luchtwegen zit, zit het dichtst bij de uitgang en kan dus makkelijk andere mensen infecteren. Iemand met een infectie en niet-steriliserende immuniteit kan dus andere infecteren. Als de infectie echter heftiger wordt, dan wordt het BMZ deels afgebroken en stromen de antistoffen naar buiten en de T-cellen naar binnen. Vervolgens wordt het virus alsnog geklaard (Figuur 2D).
Bij een beginnende infectie, kunnen virussen daar vermenigvuldigd worden, ook al is de gastheer immuun (Figuur 2C). Virus dat in de buitenste laag van het epitheel van de bovenste luchtwegen zit, zit het dichtst bij de uitgang en kan dus makkelijk andere mensen infecteren. Iemand met een infectie en niet-steriliserende immuniteit kan dus andere infecteren. Als de infectie echter heftiger wordt, dan wordt het BMZ deels afgebroken en stromen de antistoffen naar buiten en de T-cellen naar binnen. Vervolgens wordt het virus alsnog geklaard (Figuur 2D).
|
A
|
|
B
|
|
C
|
|
D
|
Figuur 2. Immuniteit in de epitheliale weefsels.
A. Slijmvlies bij een naïef persoon.
B. Slijmvlies bij een immuun persoon. Onder het BMZ zit de immuniteit (antistoffen en Tc) in het weefsel, maar niet boven het BMZ.
C. Virusinfectie in een immuun persoon kan in eerste instantie ongeremd plaats vinden aan de buitenkant van het BMZ.
D. Als de virusinfectie dreigt door te breken wordt het basaalmembraan tijdelijk permeabel en wordt het virus efficiënt opgeruimd, waardoor verdere infectie wordt voorkomen.
BMZ = Basaalmembraan zone. Tc. Cytotoxische T cel. B = B-cel. IgG = immunoglobuline G. Blauwe cellen zijn dendritische cellen die de afweer coördineren, groen zijn de effector afweercellen. Grijs = normaal weefsel, groen = immuniteit, rood = virus en/of geïnfecteerde cel of weefsel, geel = gezond weefsel.
A. Slijmvlies bij een naïef persoon.
B. Slijmvlies bij een immuun persoon. Onder het BMZ zit de immuniteit (antistoffen en Tc) in het weefsel, maar niet boven het BMZ.
C. Virusinfectie in een immuun persoon kan in eerste instantie ongeremd plaats vinden aan de buitenkant van het BMZ.
D. Als de virusinfectie dreigt door te breken wordt het basaalmembraan tijdelijk permeabel en wordt het virus efficiënt opgeruimd, waardoor verdere infectie wordt voorkomen.
BMZ = Basaalmembraan zone. Tc. Cytotoxische T cel. B = B-cel. IgG = immunoglobuline G. Blauwe cellen zijn dendritische cellen die de afweer coördineren, groen zijn de effector afweercellen. Grijs = normaal weefsel, groen = immuniteit, rood = virus en/of geïnfecteerde cel of weefsel, geel = gezond weefsel.
Infectie bij niet-steriliserende immuniteit
Mensen met niet-steriliserende immuniteit kunnen geïnfecteerd worden en daardoor andere besmetten, maar worden niet ziek door de ziekteverwekker (Figuur 3). Dit zal een infectie zijn in de bovenste luchtwegen (C) en mogelijk in het maagdarmstelsel (E). De vaccinstudies hebben niet specifiek gekeken of er virus in de feces komt, maar op grond van het mechanisme lijkt het voor de hand te liggen dat de maagdarminfectie wel gebeurt. De longen (D) en circulatie (F), daarentegen, zijn beschermd door immuniteit tegen het virus. Een immuun persoon heeft dat goede bescherming tegen serieuze ziekte.
Figuur 3. Verloop infectie en ziekte bij niet-steriliserende immuniteit.
Voor uitleg zie figuur 1.
Voor uitleg zie figuur 1.
Speciale antistoffen.
Is immuniteit tegen virussen en bacteriën in slijmvliezen dan mogelijk? Eind jaren 1940s werd aangetoond dat antistoffen eerst verschijnen in bloed en later in urine en feces. Bij nader bestuderen bleek het te gaan om andere antistoffen, immunoglobuline A (IgA).
Antistoffen in slijmvliezen werden ontdekt bij een niet-invasieve bacterie, vibrio cholerae. Deze bacterie dringt het lichaam niet binnen en blijft in de darmen. Cholera is echter wel een ernstige ziekte – geeft ‘rijstwater’ diarree, doordat de choleratoxine de darmen op zijn kop zet. Voordat antibiotica ontdekt werd, was de ‘kolere’ een beruchte dodelijke infectieziekte.
IgA zorgt voor immuniteit in slijmvliezen, zoals de luchtwegen en maagdarmstelsel (Figuur 4). Het bijzondere van IgA is dat het over de BMZ wordt getransporteerd biologisch gezien buiten de weefsels van de mens actief is (Figuur 4A). Daar wordt de bacterie of het virus actief opgeruimd door deze antistoffen (Figuur 4B). Zo kan het afweersysteem ook in de holtes van het lichaam met IgA de immuniteit bewaken.
Antistoffen in slijmvliezen werden ontdekt bij een niet-invasieve bacterie, vibrio cholerae. Deze bacterie dringt het lichaam niet binnen en blijft in de darmen. Cholera is echter wel een ernstige ziekte – geeft ‘rijstwater’ diarree, doordat de choleratoxine de darmen op zijn kop zet. Voordat antibiotica ontdekt werd, was de ‘kolere’ een beruchte dodelijke infectieziekte.
IgA zorgt voor immuniteit in slijmvliezen, zoals de luchtwegen en maagdarmstelsel (Figuur 4). Het bijzondere van IgA is dat het over de BMZ wordt getransporteerd biologisch gezien buiten de weefsels van de mens actief is (Figuur 4A). Daar wordt de bacterie of het virus actief opgeruimd door deze antistoffen (Figuur 4B). Zo kan het afweersysteem ook in de holtes van het lichaam met IgA de immuniteit bewaken.
|
A
|
|
B
|
Figuur 4. Slijmvlies immuniteit
A. Immuniteit met IgA.
B. Virusklaring in het slijmvlies door IgA in het afweersysteem.
Vergelijk figuur 2. IgA = immunoglobuline A.
A. Immuniteit met IgA.
B. Virusklaring in het slijmvlies door IgA in het afweersysteem.
Vergelijk figuur 2. IgA = immunoglobuline A.
Speciale Vaccins.
Voor vaccintechnologie is het maken van vaccins die ook IgA produceren een grote uitdaging. Dat heeft te maken met het feit dat IgA achteraan ligt op het DNA en daardoor pas als laatste gebuikt wordt bij de antistoffen (Figuur 5). Het duurt ook langer voordat de afweerrespons voldoende gerijpt is om IgA te maken, zoals gezien werd bij de cholera infectie. IgA productie laten ontstaan is een grote uitdaging voor vaccins, belangrijk voor bescherming tegen bijvoorbeeld cholera. Het choleravaccin begint met 85% bescherming, maar daalt binnen een jaar na 50% en de bescherming neemt daarna verder af.
Figuur 5. Genomische organisatie de verschillende delen van antistoffen.
L zijn de lichte ketens, D en J de verbindende gebieden en C de constante (zware) ketens die het antistoftype bepalen. In blauw liggen deze genen achter elkaar voor IgM (μ), IgD (δ), verschillende vormen van IgG (γ3, γ1, γ2b, γ2a), IgE (ε) en IgA (α). Nieuwe combinaties worden gemaakt door genetische recombinatie in de celkern, waarbij de voorgaande versie verdwijnt. De volgorde gaat dus altijd van IgM -> IgG-vormen -> IgE -> IgA, waarbij soms stappen worden overgeslagen, maar kan niet teruggaan. IgM zijn de eerste stoffen in de afweer, IgG isovormen de meest gebruikelijke, IgE hoort bij allergie en IgA is voor slijmvliezen.
L zijn de lichte ketens, D en J de verbindende gebieden en C de constante (zware) ketens die het antistoftype bepalen. In blauw liggen deze genen achter elkaar voor IgM (μ), IgD (δ), verschillende vormen van IgG (γ3, γ1, γ2b, γ2a), IgE (ε) en IgA (α). Nieuwe combinaties worden gemaakt door genetische recombinatie in de celkern, waarbij de voorgaande versie verdwijnt. De volgorde gaat dus altijd van IgM -> IgG-vormen -> IgE -> IgA, waarbij soms stappen worden overgeslagen, maar kan niet teruggaan. IgM zijn de eerste stoffen in de afweer, IgG isovormen de meest gebruikelijke, IgE hoort bij allergie en IgA is voor slijmvliezen.
John Jacobs
20 december 2020
20 december 2020
